L’endometriosi è una patologia che colpisce le donne in età riproduttiva, caratterizzata dalla disseminazione o dalla crescita di tessuto endometriale in sedi anomale.
L’endometrio è il tessuto che riveste la superficie interna dell’utero che cresce e, successivamente, si sfalda ogni mese durante il ciclo mestruale. Nell’endometriosi, tessuto simile all’endometrio si individua al di fuori dell’utero, in altre zone del corpo. In tali sedi il tessuto endometriale si sviluppa in “tumori”, “noduli”, “lesioni”, “impianti” o “escrescenze”. Tali formazioni possono essere causa di dolore, sterilità e altri problemi.
Tali formazioni si localizzano più frequentemente nell’addome interessando le ovaie, le tube di Falloppio, i legamenti dell’utero, l’area tra la vagina e il retto, la superficie esterna dell’utero e il tessuto di rivestimento della cavità peritoneale. Talvolta queste lesioni si trovano anche nelle cicatrici addominali post-chirurgiche, sull’intestino o nel retto, sulla vescica, vagina, cervice e sulla vulva (genitali esterni). Lesioni endometriosiche sono state trovate anche all’esterno dell’addome, nel polmone, sul braccio, nella coscia e in altre zone, ma si tratta di casi rari.
Le formazioni endometriosiche non sono in genere maligne o cancerose: si tratta di un tessuto normale situato in una sede anomala (tuttavia, in questi ultimi decenni c’è stato un aumento nella frequenza con cui lesioni maligne si sono sviluppate o sono state osservate in concomitanza con endometriosi). Come il rivestimento dell’utero, le lesioni endometriosiche sono di solito sensibili agli ormoni del ciclo mestruale. Ogni mese si sviluppano, si sfaldano e sono causa di sanguinamento.
Però, diversamente dalla superficie interna dell’utero, il tessuto endometriale al di fuori di esso non ha modo di fuoriuscire all’esterno del corpo. Il risultato è un sanguinamento interno, con degenerazione del sangue e del tessuto sfaldato dalle lesioni, infiammazione delle aree circostanti, e formazione di tessuto cicatriziale.
Altre complicazioni, dipendenti dalla localizzazione delle lesioni, possono essere la rottura di tali lesioni (che può essere causa di diffusione ad altre aree), la formazione di aderenze, il sanguinamento o l’ostruzione intestinale (se le lesioni si localizzano nell’intestino o nelle sue vicinanze), disturbi vescicali (se le lesioni sono a livello vescicale) e altri problemi. I sintomi sembrano intensificarsi nel tempo, sebbene in alcuni casi si abbiano cicli di remissione e di ricorrenza.
CAUSE
La causa dell’endometriosi è sconosciuta. Diverse teorie sono state proposte, ma nessuna di esse può spiegare tutti i casi.
Una prima teoria è quella della mestruazione retrograda o transsalpingea: secondo questa teoria, durante la mestruazione, del tessuto mestruale migra in senso inverso nelle tube, si impianta nell’addome e cresce. Secondo alcuni esperti la migrazione retrograda è presente in tutte le donne, ma solo nelle donne afflitte da endometriosi un difetto immunitario e/o ormonale permette al tessuto di radicarsi e crescere.
Un’altra teoria propone che il tessuto endometriale si distribuisca dall’utero ad altre aree del corpo per mezzo del sistema linfatico o sanguigno.
Una teoria genetica suggerisce che la malattia possa essere trasmessa in alcune famiglie attraverso il genoma o che alcune famiglie possano avere fattori predisponenti all’endometriosi.
Un’altra teoria propone che tessuto residuo dal periodo embrionale possa successivamente trasformarsi in tessuto endometriosico o che alcuni tessuti dell’adulto mantengano la capacità che avevano durante la vita embrionale di trasformarsi in tessuto riproduttivo in alcune circostanze.
Secondo alcune fonti, talvolta durante un’operazione chirurgica il bisturi stesso può trasportare cellule di endometrio e diventare così causa di impianti endometriosici in corrispondenza di cicatrici addominali post-chirurgiche. Tuttavia questi impianti sono stati osservati anche in cicatrici dove il cosiddetto trapianto chirurgico sembrava improbabile.
La International Endometriosis Association ed altri ricercatori stanno cercando di formulare altre teorie.
SINTOMI
I sintomi riscontrati più frequentemente in caso di endometriosi sono dolori prima e durante le mestruazioni (in genere più intensi dei soliti crampi mestruali), dolori durante o dopo i rapporti sessuali, sterilità e sanguinamento intenso o irregolare.
Altri sintomi che si presentano possono essere: stanchezza, dolori che si irradiano verso la zona rettale, dolore all’ovulazione, dolore alla regione lombare, diarrea e/o stitichezza e altri disturbi intestinali. Alcune donne con endometriosi non hanno nessun tipo di disturbo. La sterilità colpisce il 30-40% circa delle donne con endometriosi ed è un esito comune con il progredire della malattia.
L’intensità del dolore non è in rapporto all’estensione o alle dimensioni delle lesioni. Piccole formazioni (dette petecchiali) si sono rivelate più attive nella produzione di prostaglandine. Le prostaglandine sono sostanze sintetizzate in tutto il corpo, implicate in numerose funzioni, e ritenute responsabili della maggior parte dei sintomi dell’endometriosi e questo potrebbe spiegare la sintomatologia significativa che spesso accompagna la presenza di impianti piccoli.
DIAGNOSI
La diagnosi di endometriosi, in genere, non è considerata certa fino a quando non viene provata con la laparoscopia. La laparoscopia è un intervento chirurgico minore, eseguito in anestesia generale, in cui l’addome della paziente viene disteso con anidride carbonica, per facilitare la visione degli organi interni, e un laparoscopio (un tubo con all’interno un fascio di luce trasportato da fibre ottiche) viene inserito nell’addome tramite una piccola incisione. Muovendo il laparoscopio nell’addome il chirurgo, se attento e rigoroso, può controllare la condizione degli organi addominali e osservare le lesioni endometriosiche.
Un medico spesso può rilevare le lesioni endometriosiche alla palpazione (visita ginecologica) e, di solito, la sintomatologia è indicativa per endometriosi, ma i testi medici insegnano che non è buona prassi trattare questa malattia senza confermare la diagnosi. Talvolta il cancro dell’ovaio si presenta con gli stessi disturbi dell’endometriosi e la terapia ormonale (in particolare la componente estrogenica), che è spesso indicata nel trattamento dell’endometriosi, può determinare un accrescimento della neoplasia. Inoltre la laparoscopia dà informazioni su localizzazione, estensione e dimensioni delle lesioni e può quindi aiutare il medico e la paziente a prendere delle migliori decisioni a lungo termine per quanto riguarda la terapia ed eventuali gravidanze.
TERAPIA
La terapia dell’endometriosi è cambiata nel corso degli anni, ma una cura risolutiva non è stata ancora trovata. L’isterectomia con annesiectomia bilaterale veniva considerata una cura “definitiva”, ma le ricerche della International Endometriosis Association hanno dimostrato un elevato tasso di continuazione e/o di recidiva anche dopo l’operazione, tanto che ogni donna dovrebbe conoscere in anticipo questa possibile realtà , per poter decidere in modo consapevole.
Il dolore dell’endometriosi di solito è trattato con antidolorifici. Lo scopo della terapia ormonale invece è di bloccare l’ovulazione il più a lungo possibile e questo può portare a una remissione dell’endometriosi durante la terapia e talvolta anche per mesi o anni dopo. La terapia ormonale può consistere nella somministrazione di estrogeni e progesterone, del solo progesterone, di un derivato del testosterone (danazolo), o di una nuova classe di farmaci, gli analoghi del GnRH (gonadotropin releasing hormone). Per alcune donne si hanno effetti collaterali con ognuna delle terapie ormonali proposte. I possibili effetti negativi dovrebbero essere illustrati alle pazienti, prima di decidere o meno se sottoporsi a questa o quella terapia.
Poiché la gravidanza di frequente causa una remissione temporanea della sintomatologia e poiché si pensa che l’insorgenza di sterilità diventi più probabile con il perdurare della malattia, spesso si consiglia alle donne con endometriosi di “avere una gravidanza” il più presto possibile. Tuttavia questa modalità “terapeutica” presenta numerosi problemi. Potrebbe darsi che la donna non abbia ancora deciso se avere figli o meno, sicuramente una delle decisioni più importanti della vita. Può non disporre degli elementi fondamentali (partner, mezzi finanziari, ecc.) necessari per portare avanti una gravidanza e per crescere i figli. Potrebbe darsi che la donna sia già sterile.
Altri fattori possono rendere ancora più difficile la decisione e l’esperienza della gravidanza. Alcune ricerche hanno dimostrato inoltre che esiste una certa tendenza familiare a questa malattia e di conseguenza il rischio di insorgenza di endometriosi e problemi sanitari correlati nella prole di queste donne é maggiore.
Viene anche utilizzata la chirurgia conservativa, con l’uso del laparoscopio, che comporta l’escissione o la distruzione delle lesioni e che può, in alcuni casi, alleviare i sintomi e permettere una gravidanza. Ciò nonostante, come per le altre modalità terapeutiche, le ricorrenze sono frequenti. La chirurgia laparoscopica (detta laparoscopia operativa) si sta rapidamente sostituendo alla laparotomia, intervento che comporta un’incisione di circa 10 cm e tempi di convalescenza molto più lunghi.
Nella laparoscopia operativa la chirurgia viene praticata attraverso il laparoscopio, con l’uso del laser, dell’elettrocoagulatore o con piccoli strumenti chirurgici. La chirurgia radicale, ossia l’isterectomia, e l’eliminazione delle lesioni endometriosiche e delle ovaie (per prevenire ulteriori stimolazioni ormonali) diviene necessaria in caso di endometriosi complicata e di lunga durata.
Anche la menopausa, in genere, blocca l’attività dell’endometriosi lieve o moderata. Tuttavia, anche dopo la chirurgia radicale o in menopausa, un’endometriosi severa può essere riattivata dalla terapia estrogenica sostitutiva o da una produzione continua di ormoni dopo la menopausa. Alcuni autori suggeriscono che non venga data terapia ormonale sostitutiva per un breve periodo (3-9 mesi) dopo l’isterectomia con annessiectomia per endometriosi.
Una malattia polimorfa come l’endometriosi pone l’esi¬genza di una classificazione e stadiazione precisa, punto di partenza, questo, indispensabile per poter confrontare le diverse casistiche, per permettere di seguire nel tem¬po i risultati della terapia e di formulare una prognosi in funzione della sintomatologia e della fertilità. Lo score formulato originariamente dell’American Fertility Socie¬ty (1985) e successivamente revisionato (rAFS)rappresenta la classificazione attualmente più diffusa ed accettata per descrivere la severità dell’endometriosi in un format standardizzato. Questa classificazione è essenziale anche per comparare nei trial clinici i differenti tipi di trat¬tamento. Lo score tiene conto delle lesioni endometriosi¬che del peritoneo e delle ovaie (basato sulle dimensioni, la localizzazione e la profondità), dell’endometriosi del cul-de-sac posteriore (con obliterazione parziale o com¬pleta), e delle aderenze a carico di tube e ovaie (aderenze sottili o tenaci, e sulla porzione di tuba o ovaio coinvolto).
Lo stadio della malattia è diviso in:
• stadio I (malattia minima) – score 1-5;
• stadio II (malattia lieve) – score 6-15;
• stadio III (malattia moderata) – score 16-40;
• stadio IV (malattia severa) – score >40.
I diversi stadi delle lesioni non sono correlati con l’entità della sintomatologia clinica.
L’importanza della distribuzione anatomica dell’endome¬triosi profonda (Deep Infiltrating Endometriosis – DIE) ha reso necessaria la proposta di nuove classificazioni per una migliore definizione della stessa. Koninckx nel 1992 classificava la DIE posteriore basandosi sul meccanismo patogenetico determinante: tipo I infiltrazione, tipo II retra¬zione, tipo III adenomiosi esterna. Nel 1993 Adamyan pro¬poneva una classificazione topografica della DIE posteriore, senza tuttavia considerare la possibilità di associazione di lesioni del compartimento anteriore e senza differenziare l’eventuale trattamento chirurgico necessario per l’eradica¬zione della malattia. Nel 2003 Chapron introduceva una classificazione topografica in compartimenti delle lesioni profonde.
Nel 2005 è stato proposto ed introdotto un ulteriore siste¬ma di classificazione dell’endometriosi, a supplemento dell’AFS revisionato, definito Enzian Classification Score. La classificazione di Enzian si riferisce alla de¬scrizione dell’endometriosi profonda, considera le struttu¬re retro peritoneali ed il coinvolgimento degli altri organi pelvici. Infatti, in tale classificazione viene valutato il coin¬volgimento dell’intestino (FI), dell’utero (FA), la presenza di endometriosi intrinseca ureterale (FU), della vescica (FB) o di altre sedi pelviche (FO).
L’Enzian score inoltre valuta la diffusione della malattia endometriosica in base a tre livelli o compartimenti (suddivisi in A, B, e C), al fine di valutare la gravità della patologia.
Il compartimento A indica il piano verticale che si estende dal cavo del Douglas, comprende la vagina in tutta la sua estensione e la parte posteriore della parete dell’utero.
Il compartimento B è un piano oriz¬zontale che comprende il coinvolgimento dei legamenti uterosacrali e dei parametri valutando inoltre l’eventuale presenza di idronefrosi e quindi l’eventuale compromissio¬ne della funzionalità renale.
Il compartimento C comprende invece l’estensione della malattia a livello posteriore ed in¬dica pertanto il coinvolgimento intestinale valutando l’enti¬tà della malattia in base anche al grado di infiltrazione della parete intestinale.
CAUSE DI INFERTILITA’
Sebbene l’esatta prevalenza dell’endometriosi nella popolazione generale non sia conosciuta, essa rappresenta una patologia frequente tra le donne in età riproduttiva, venendo infatti riscontrata in una percentuale variabile dal 20 al 90% delle donne con dolore pelvico e/o con impossibilità di ottenere una gravidanza naturale.
L’endometriosi rappresenta una delle patologie ginecologiche più controverse: infatti, nonostante il particolare interesse riservatole negli ultimi decenni dall’intera comunità scientifica e la notevole esperienza clinica acquisita in materia, resta, ad oggi, un enigma da risolvere nella quasi totalità delle sue radici ed implicazioni fisiopatologiche.
In particolare, complessa e fortemente dibattuta risulta la pur inequivocabile relazione esistente fra endometriosi ed infertilità. Se infatti è plausibile che nelle forme moderate/severe di endometriosi (stadio III e IV) la sterilità sia primariamente dovuta ad un fattore meccanico ovvero alla sovversione della normale anatomia pelvica (es. alterazioni del rapporto tubo-ovarico, distorsione/ostruzione tubarica), non è ancora ben chiarito il perché dell’infertilità/subinfertilità nelle donne affette da endometriosi minima/lieve (stadio I e II), ovvero in assenza di aderenze e di lesioni endometriosiche gravi. Ad oggi, sembra che nessuno dei meccanismi ipotizzati, possa, da solo, spiegare in maniera univoca la sterilità nell’endometriosi e che invece questa riconosca un’etiologia multifattoriale.
Ci proponiamo pertanto, attraverso una rivisitazione della letteratura internazionale, di analizzare i principali fattori eziologici che sembrerebbero maggiormente implicati nel determinismo dell’infertilità nella patologia endometriosica.
ALTERAZIONE DELLA MATURAZIONE E/O DELLO SVILUPPO DELL’OVOCITA
Diversi studi hanno dimostrato che, indipendentemente dall’età della donna, stadi progressivamente ingravescenti di endometriosi si associano ad una ridotta riserva ovarica e ad un’aumentata richiesta di gonadotropine. Mentre è ormai chiaro che la presenza di endometriomi ovarici riduca la responsività ovarica alle gonadotropine, ciò che ancora non è deducibile dai dati disponibili in letteratura è se la riduzione della riserva ovarica sia una diretta conseguenza dell’endometriosi avanzata o, almeno in parte, una sequela iatrogena di un precedente intervento chirurgico.
In secondo luogo, è stato suggerito che, in donne con endometriosi, alterazioni anche minime della follicologenesi e steroidogenesi ovarica, possano giocare un ruolo chiave nel determinare uno stato di subinfertilità/infertilità, causando una degenerazione qualitativa dell’ovocita. Alcuni studi hanno infatti evidenziato una relazione fra endometriosi e una fase follicolare significativamente prolungata, associata ad una riduzione del tasso di crescita follicolare e ad una ridotta dimensione dei follicoli pre-ovulatori; documentate sono, anche, una riduzione della secrezione di estrogeno e di LH, concentrazioni sieriche pre-ovulatorie di estradiolo e picco dell’LH alterati; inoltre alterazione dei patterns di estradiolo e progesterone in fase luteale precoce.
Lo stato ormonale del follicolo pre-ovulatorio è stato oggetto di numerosi studi che hanno valutato la capacità steroidogenetica delle cellule della granulosa dosando gli ormoni nel fluido follicolare di ovociti prelevati in cicli di FIVET con e senza stimolazione gonadotropica, in donne infertili con e senza endometriosi. Complessivamente, tali studi non sembrano evidenziare significative alterazioni nelle concentrazioni degli steroidi in fase pre-ovulatoria: ci offrono tuttavia alcuni spunti interessanti per esempio, pongono l’accento sul ruolo giocato nello sviluppo follicolare dall’ activina e dalle glicoproteine inibina A e B, marker non steroidei della funzione cellulare della granulosa. E’ verosimile che alterazioni del liquido follicolare possano influenzare il processo di maturazione e la qualità dell’ovocita, e conseguentemente, la fecondazione, lo sviluppo embrionale precoce e i tassi di gravidanza.
Altri eventi nucleari e citoplasmatici aberranti osservati, come un’alterata morfogenesi embrionale, una riduzione nel numero dei blastomeri ed un aumento dell’arresto embrionale in vitro, sembrano rafforzare l’ipotesi che la riduzione dei tassi di fecondazione e di impianto rilevati con la FIVET in donne con endometriosi possa dipendere primariamente da difetti dell’ovocita/embrione.
ALTERAZIONE DELLA FECONDAZIONE?
Come già osservato precedentemente, le alterazioni dello sviluppo e/o della maturazione dell’ovocita/embrione osservate in pazienti endometriosiche potrebbero influenzare negativamente la capacità di fecondazione e di impianto dello stesso. L’interazione ovocita-spermatozoo in donne con endometriosi è stata oggetto di numerosi studi:Yao et al. hanno dimostrato che alterazioni quali-quantitative di natura non steroidea del liquido follicolare presenti in diverse condizioni richiedenti poi una FIVET, possono esercitare un effetto inibitorio sulla capacità degli spermatozoi di legare la zona pellucida, interferendo così criticamente con il processo di fecondazione. Tale effetto non sarebbe mediato da alterazioni della reazione acrosomiale, della motilità o della vitalità degli spermatozoi, ma dall’azione, attraverso un meccanismo ancora ignoto, di due glicoproteine presenti nel liquido follicolare che interferirebbero con l’interazione fra gameti.
Partendo dallo studio di Yao, Qiao et al. hanno dimostrato che gli spermatozoi incubati con liquido follicolare di pazienti con endometriosi presentano una capacità legante la zona pellucida inferiore rispetto agli spermatozoi incubati con liquido follicolare di donne affette da infertilità tubarica. Suggestioni analoghe sono deducibili dallo studio condotto da Aeby et al., nel quale spermatozoi incubati col liquido peritoneale di donne con endometriosi mostravano minore capacità fecondante nei saggi di penetrazione in uova di criceto prive di zona legante.
Per valutare la capacità fecondante di ovociti di donne con endometriosi si sono confrontate tali donne con pazienti affetti da sterilità tubarica o di altra natura, in cicli di fertilizzazione in vitro (FIVET). I risultati sono stati alquanto controversi, in quanto alcuni autori hanno mostrato ridotti tassi di fertilizzazione nelle donne con endometriosi, mentre altri non hanno rilevato tale associazione negativa. Allo scopo di chiarire se l’endometriosi influenzi o meno i risultati della FIVET, Barnhart et al. hanno condotto una meta-analisi in cui sono stati inclusi 22 studi per un totale di 2.377 cicli di FIVET in donne con endometriosi e 4.383 cicli di FIVET in controlli senza endometriosi. I risultati hanno evidenziato che complessivamente le donne con endometriosi che si sottopongono alla FIVET hanno un 19% in meno di probabilità di concepimento rispetto ai controlli per fattore tubarico.
In particolare, gli autori di tale studio, hanno riportato tassi di fertilizzazione, di impianto e di gravidanza significativamente diminuiti nelle pazienti affette da endometriosi rispetto ai controlli. Sembra, inoltre, che gli effetti negativi dell’endometriosi sui parametri di gravidanza valutati siano tanto più elevati quanto più avanzato è lo stadio della malattia e che- unica eccezione- un trend opposto, debba essere evidenziato, per il tasso di fertilizzazione.
Tale inaspettata associazione fra un quadro patologico più severo ed un più elevato tasso di fecondazione, viene ricondotta dall’autore alla presenza, nelle forme più gravi di endometriosi, di lesioni “spente” ovvero prive di ghiandole endometriali attive. Dunque, sarebbe la componente secernente degli impianti “attivi”, tipica dei quadri lieve/moderati di endometriosi, ad interferire negativamente con la qualità dell’ovocita e, conseguentemente, con la sua fertilizzazione.
Un’altra possibilità interessante di definire l’impatto dell’endometriosi sui parametri riproduttivi, chiarendone anche le basi fisiopatologiche, viene suggerita da Simòn et al. con l’adozione di programmi di ovodonazione seguiti da FIVET. Tale metodica ha, infatti, il vantaggio di evidenziare l’impatto dei singoli fattori nel determinare uno stato di subinfertilità associato alle forme lievi di endometriosi. L’autore nel suo studio osserva gli esiti della FIVET in due gruppi di pazienti (ciascuno valutato rispetto a controlli sani) dei quali il primo, costituito da donne endometriosiche riceventi ovociti da donatori sani, l’altro composto da donne sane riceventi ovociti da pazienti endometriosiche. I risultati dello studio non evidenziavano, comunque, alcuna differenza significativa fra i due gruppi, suggerendo perciò che una potenziale, ignota anomalia dell’interazione embrione-endometrio sia alla base dello stato di subinfertilità associato all’endometriosi.
Altrettanto interessante è stata l’ampia analisi retrospettiva condotta da Minguez et al. su cicli di ICSI (eseguiti per severo fattore maschile) effettuati in donne con endometriosi e in controlli sani; tale procedura di fertilizzazione in vitro permette di eliminare uno dei bias potenzialmente in grado di condizionare gli esiti della tecnica FIVET ovvero la compresenza, in donne con sterilità da endometriosi, di un fattore maschile. Tale studio non ha rilevato alcuna differenza nei parametri riproduttivi (tasso di fertilità, tasso di gravidanza, tasso di impianto) fra i due gruppi, configurando così l’ICSI come tecnica in grado di risolvere i problemi di fertilizzazione in donne selezionate affette da endometriosi.
ALTERAZIONE DELL’IMPIANTO?
Numerose evidenze suggeriscono che lo stato di infertilità associato alla patologia endometriosica possa dipendere, almeno in parte, da alterazioni nell’impianto dell’embrione.
Tuttavia, resta ancora da chiarire quale sia l’impatto relativo dei molti fattori potenzialmente implicati nel determinismo di tale disfunzione: ovvero se sia predominante il ruolo dei difetti uterini intrinseci e/o dei cofattori estrinseci (es. liquido peritoneale) o se, invece, un difetto di impianto non rappresenti altro che un ulteriore esito di un ovocita di scarsa qualità. Alcuni autori, fautori della prima ipotesi, hanno sottolineato come, alla base del deficit d’impianto nelle pazienti endometriosiche, vi sia uno stato di sub-recettività endometriale evidenziabile dall’analisi di markers molecolari specifici. Conclusioni analoghe sono deducibili anche dal lavoro di Sung et al. che ha ulteriormente minimizzato l’impatto del fattore uterino nel determinismo dello stato di subinfertilità/infertilità, non rilevando alcuna differenza nei tassi di impianto anche quando le pazienti endometriosiche riceventi ovociti da donatrici sane venivano suddivise per stadio di malattia. Particolarmente interessante risulta poi lo studio di Martinucci et al. in cui si è utilizzata la blastocisti per valutare il tasso di impianto nelle pazienti endometriosiche dal momento che la qualità della blastocisti trasferita non varia molto come quella dell’embrione in III giornata. Tale studio non ha rilevato differenze significative nel tasso di impianto e nel tasso di gravidanza tra le pazienti con e senza endometriosi. In conclusione si può affermare che nelle donne con endometriosi è presente una lieve alterazione dell’impianto. Resta tuttavia ancora da chiarire con precisione se tale disfunzione sia legata ad una ridotta qualità dell’ovocita/embrione e/o ad alterazioni della recettività endometriale.
ALTERAZIONI IMMUNOLOGICHE?
La possibilità che sia lo sviluppo e la progressione della patologia endometriosica, che lo stato di subinfertilità/infertilità ad essa associato, possano dipendere da meccanismi immunologici aberranti, rappresenta la più recente ipotesi fisiopatogenetica per l’endometriosi. L’ endometriosi si accompagna, infatti, ad una risposta infiammatoria locale capace di alterare la funzione delle cellule immunitarie presenti nell’ambiente peritoneale, potendo così interferire con i meccanismi riproduttivi. A sostegno di questa ipotesi, si pongono i numerosi studi effettuati nell’ultima decade che hanno rilevato incrementi significativi nel numero e nel grado di attivazione delle popolazioni macrofagocitarie presenti nel liquido peritoneale.
Muscato et al. hanno dimostrato, infatti, che i macrofagi peritoneali fagocitano lo sperma in vitro e che, in particolare, macrofagi provenienti da donne affette da endometriosi sono più attivi di quelli presenti in controlli sani. In tal senso i macrofagi, seguendo il flusso del liquido peritoneale attraverso le tube sino a bagnare l’endometrio uterino, potrebbero esercitare direttamente effetti deleteri sugli spermatozoi e sulla loro interazione con l’oocita. I macrofagi sono inoltre responsabili della secrezione di un’enorme varietà di sostanze ad azione autocrina e paracrina – come citochine proinfiammatorie e fattori di crescita – che potrebbero essere coinvolte sia nello sviluppo e nella progressione della malattia endometriosica che nel determinismo di uno stato di subinfertilità/infertilità.
Evidenze altrettanto convincenti circa l’etiologia immunologica della sterilità nell’endometriosi derivano, inoltre, dai numerosi studi che hanno rilevato un’incidenza abnormemente incrementata di autoanticorpi, organo-specifici (anti-endometrio, anti-ovaio e anti-embrione) e/o diretti contro componenti cellulari (fosfolipidi, istoni, polinucleotidi) in pazienti infertili affette da endometriosi rispetto ai controlli. Macrofagi attivati, citochine, fattori di crescita ed autoanticorpi in elevate concentrazioni rappresenterebbero dunque le componenti abnormi che, veicolate dal liquido peritoneale di pazienti endometriosiche, interferirebbero con le diverse fasi del meccanismo riproduttivo. Il liquido peritoneale bagna infatti le ovaie e le tube interferendo con l’ovulazione, con la captazione dell’ovocita e con la stessa motilità tubarica. In uno studio recentissimo effettuato su campioni di epitelio tubarico umano provenienti da pazienti fertili, incubati per 24 h con liquido peritoneale di pazienti endometriosiche è stata infatti osservata una riduzione significativa della frequenza del battito ciliare rispetto ai controlli. Inoltre, uno studio altrettanto recente condotto da Matsushima et al. ha confermato l’azione infiammatoria esercitata dal liquido peritoneale nell’ambiente tubarico, rilevando un aumento notevole del numero di macrofagi, alcuni dei quali ricchi di emosiderina fagocitata, in campioni di epitelio tubarico provenienti da pazienti endometriosiche.
Il liquido peritoneale diffonde quindi attraverso le tube sin nella cavità uterina potendo in tal modo influenzare sia i gameti maschili liberi nel liquido stesso dopo il rapporto sessuale che la loro interazione con l’ovocita. Molti studi hanno confermato tali ipotesi, dimostrando che il liquido peritoneale di donne affette da endometriosi interferisce con la motilità spermatica, con la reazione acromiale e con l’interazione gametica.
A risultati totalmente o parzialmente contrastanti giungono invece gli studi di altri autori, che sembrano mettere in discussione la possibilità che il liquido peritoneale di pazienti endometriosiche possa interferire in qualsivoglia maniera con la funzione riproduttiva.
Sharma et al. non hanno evidenziato alcuna differenza significativa nella motilità spermatica o in altre caratteristiche funzionali del liquido seminale incubato con liquido peritoneale di pazienti endometriosiche. Oral et al. negano che alterazioni della motilità spermatica, peraltro rilevate in campioni incubati con liquido peritoneale proveniente da donne affette da endometriosi moderata/severa, possano essere presenti anche in caso di quadri minimi/lievi di malattia.
Tuttavia Szczepanska et al. non hanno osservato alcuna differenza significativa nei livelli di anticorpi anti zona legante o anti sperma presenti nel liquido peritoneale di pazienti endometriosiche infertili rispetto a quelle fertili o a controlli sani. Studi molto recenti hanno poi dimostrato che il liquido peritoneale di pazienti endometriosiche può esercitare effetti deleteri anche sulla maturazione, sull’impianto dell’embrione e sulla recettività uterina, giustificando in tal modo la riduzione dei tassi di gravidanza e l’aumentata incidenza di aborti precoci rilevati in queste pazienti.
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